Voorkomen in onze populatie
Spinale Musculaire Atrofie (SMA) is een zeldzame erfelijke ziekte (autosomaal recessief) en (onbehandeld) de meest voorkomende genetische oorzaak van sterfte op zuigelingenleeftijd.
In de literatuur wordt de incidentie op 1/10.000 pasgeborenen geschat. Deze incidentie is sterk afhankelijk van de etnische achtergrond (tussen 7,5 en 17,8 per 100.000 pasgeborenen in Europa).[1]
Ervaring in de Franse Gemeenschap met neonatale screening voor SMA op basis van detectie naar homozygote deleties van SMN1 toont een incidentie van 1/13.634 pasgeborenen.
Verloop van de ziekte
SMA treft de motorneuronen in het ruggenmerg resulterend in progressieve spieratrofie en spierzwakte in de romp en de ledematen, inclusief toenemende slikstoornissen en ademhalingsproblemen (zie figuur). De oorzaak van deze ziekte berust op een tekort aan het Survival of Motor Neuron (SMN) eiwit ten gevolge van een mutatie in het SMN1 gen. Het quasi identieke SMN2 gen produceert een kleine hoeveelheid (ongeveer 10 % per SMN2 kopie) bruikbaar SMN-eiwit, wat deels het breed klinisch spectrum van deze aandoening verklaart: hoe meer kopieën van dit SMN2 gen een patiënt met SMA draagt, hoe meer functioneel SMN-eiwit er is en hoe milder het klinisch beeld. Deze correlatie is echter niet absoluut.
Klassiek wordt deze aandoening onderverdeeld in verschillende types op basis van de leeftijd waarop de aandoening zich manifesteert en de hoogst verworven motorische vaardigheden.
- De ernstigste vorm, SMA type 0, vertoont reeds symptomen in utero en is lethaal in de eerste levensweken.
- SMA type 1 is zonder interventie lethaal voor de leeftijd van 2 jaar.
- Patiënten met SMA type 2 vertonen symptomen tussen 6 en 18 maanden, en hebben een betere levensverwachting, maar zijn motorisch erg aangetast en hebben belangrijke respiratoire en orthopedische complicaties die een impact hebben op levenskwaliteit en levensduur. Zonder behandeling zullen zij nooit in staat zijn zelfstandig te staan of te stappen en vaak hebben ze nood aan ademhalingsondersteuning. Verworven vaardigheden, zoals zelfstandig zitten, kunnen zij in het verder verloop van de aandoening opnieuw verliezen.
- Mildere vormen, SMA type 3 en 4, vervolledigen het spectrum van deze progressieve neuromusculaire ziekte; zij vertonen pas symptomen na de leeftijd van 18 maanden of in de adolescentie maar kunnen eveneens bij progressie van de aandoening de mogelijkheid tot zelfstandig stappen verliezen.
De behandelingen die momenteel beschikbaar zijn hebben echter het klinisch beeld ingrijpend veranderd en verbeterd.
Opsporing en diagnostiek
Voor het opnemen van SMA in de neonatale screening werd de diagnose van SMA meestal gesteld naar aanleiding van klinische symptomen zoals hypotonie, motorische ontwikkelingsvertraging of achteruitgang in motorische vaardigheden op basis van spierzwakte.
Bij de neonatale screening wordt op gedroogd bloed een homozygote deletie van SMN1 opgespoord. Heterozygote dragers en puntmutaties worden daarbij niet opgespoord, waardoor maximaal 5% van de pasgeborenen met SMA niet gedetecteerd worden (vals-negatieven).
Het opsporen van (louter) dragerschap is geen doelstelling van dit screeningsprogramma. Hiervoor kunnen ouders met kinderwens preconceptioneel getest worden.
Na een afwijkend screeningsresultaat wordt de pasgeborene verwezen naar een erkend neuromusculair referentiecentrum (NMRC), waar de uiteindelijke diagnose gesteld wordt door MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification). Aan de hand van deze genetische test wordt het aantal kopieën SMN1 en SMN2 bepaald. Deze test is de gouden standaard en gebeurt in één van de 4 Vlaamse erkende genetisch centra na consultatie in een erkend neuromusculair referentiecentrum (NMRC). Er zijn in Vlaanderen 4 NMRC’s.
Een EMG (elektromyografie, waarbij de elektrische activiteit van spieren en zenuwen wordt onderzocht) kan uitgevoerd worden bij diagnose of opvolging om de neurofysiologische gevolgen van SMA in kaart te brengen.
Behandeling en opvolging
De behandeling van SMA bestaat uit regelmatige en nauwkeurige opvolging door een gespecialiseerd multidisciplinair team in een NMRC waarbij de beste ondersteunende zorg (BOZ) wordt aangeboden op vlak van motorische en respiratoire functie, met tevens aandacht voor sociale, psychologische en nutritionele aspecten.
Daarnaast worden er in België momenteel 3 ziekte-modificerende farmacologische therapieën (ZMFT) terugbetaald: nusinersen (Spinraza®), onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®) en risdiplam (Evrysdi®).
Argumenten voor bevolkingsonderzoek naar deze aandoening
Neonataal opsporen van SMA: vroege diagnose en behandeling:
- De leeftijd bij diagnose op basis van klinische kenmerken is afhankelijk van het type SMA, en wordt pas gesteld op het moment dat al veel motorneuronen afgestorven zijn. In de literatuur rapporteert men een vertraging van klinische diagnose van
- 3,6 maanden voor SMA Type 1
- 3 maanden voor SMA Type 2
- 6 maanden voor SMA Type 3.
- Diagnose vóór de leeftijd van 5 weken is mogelijk door neonatale opsporing aan te bieden op het bloedstaal dat wordt afgenomen in het huidige screeningsprogramma (‘hielprik’), op voorwaarde dat bloedstalen ten laatste 5 dagen na staalafname ontvangen worden door de screeningscentra.
Vroeg behandelen van pasgeborenen met SMA beperkt het afsterven van motorneuronen in sterke mate. Afsterven van motorneuronen kan niet volledig voorkomen worden, aangezien dit proces soms ook vóór de geboorte start.
- Vroege behandeling met nusinersen (Spinraza®): Gezondheidswinst bij presymptomatische behandeling (vóór de leeftijd van 6 weken) werd beschreven tot een maximale leeftijd van 58 maanden (mediaan ongeveer 3 jaar) en is erg gunstig:
- SMA met 2 kopieën SMN2: van prognose overlijden (of continu ventilator-afhankelijk) vóór 2 jaar naar ongeveer 50% normale ontwikkeling en 50% variabele problemen (trager bereiken van motorische mijlpalen, soms ook sondevoeding en soms gedeeltelijke afhankelijkheid van ventilatie) maar blijvende vooruitgang
- SMA met 3 kopieën SMN2: normale motorische ontwikkeling in plaats van progressieve handicap en jongvolwassen overlijden
Gegevens van de open-label extensiestudie SHINE (behandeling van symptomatische patiënten) tonen blijvend voordeel op 5 jaar.
- Vroege behandeling met onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma®): Gezondheidswinst bij presymptomatische behandeling (vóór de leeftijd van 6 weken) werd beschreven bij:
- SMA met 2 kopieën SMN2 tot een maximale leeftijd van 18 maanden: ongeveer 50% normale motorische ontwikkeling. Bij andere helft trager bereiken motorische mijlpalen, maar zonder nood aan sondevoeding of respiratoire ondersteuning in tegenstelling tot overlijden of continu ventilator-afhankelijk met ernstige motorische handicap zonder behandeling.
- SMA met 3 kopieën SMN2 tot een maximale leeftijd van 24 maanden: normale ontwikkeling zonder nood aan sondevoeding of respiratoire ondersteuning in plaats van progressieve handicap en jongvolwassen overlijden.
- Vroege behandeling met risdiplam (Evrysdi®): Presymptomatische klinische studie (Rainbowfish) is lopende. Preliminaire data waren gunstig.
Vroege diagnose van SMA met ≥4 kopieën SMN2: Dit maakt (minstens) nauwkeurige monitoring mogelijk zodat vroege behandeling bij prille symptomen kan gestart worden (zie ook draaiboek SMA punt 3.3). Vroege diagnose maakt ook genetische counseling voor volgende zwangerschappen en voor familieleden mogelijk.
Genetica
SMA wordt bij 95% van de patiënten veroorzaakt door een homozygote deletie (van exon 7, of van de exonen 7 en 8) in het SMN1 gen (5q12.2-q13.3). Bij de overige 5% van de gevallen gaat het om één deletie en één puntmutatie of (zeldzaam) om twee puntmutaties in het SMN1 gen.
Het is een autosomaal recessieve aandoening waarbij beide ouders meestal drager zijn. Ongeveer 2% van de mutaties zijn de novo (nieuwe mutatie bij het kind).