Voorkomen in onze populatie
De prevalentie van mucoviscidose is ongeveer 2,8:10.000 pasgeborenen in Vlaanderen of ongeveer 19 opgespoorde pasgeborenen met mucoviscidose/jaar.
Verloop van de ziekte
De ziekte wordt gekenmerkt door een breed spectrum van klachten, die optreden in verschillende organen. In de luchtwegen treedt er ernstige chronische infectie en inflammatie op van zowel de bovenste als onderste luchtwegen. Dit geeft aanleiding tot hoesten, sputumproductie en kortademigheid met uiteindelijke evolutie naar respiratoir falen door progressieve en onherroepelijke longschade, waarvoor enkel longtransplantatie hulp kan bieden. Chronische sinusinfecties en neuspoliepen zijn vaak al op jonge leeftijd aanwezig.
Sommige kinderen presenteren zich bij de geboorte met ernstige gastro-intestinale klachten onder de vorm van darmobstructie (Meconium Ileus). Klassiek treden er verteerproblemen (pancreasinsufficiëntie) op, met het achterblijven van een goede gewichtsevolutie en groei, vitaminetekort (A,D,E,K) en de kans op darmobstructie op gelijk welke leeftijd, naast het ontwikkelen van levercirrose bij sommige patiënten, waarvoor levertransplantatie het enige redmiddel is.
Het ontwikkelen van suikerintolerantie (mucoviscidose-gerelateerde diabetes) door een progressieve aantasting van de alvleesklier wordt vaak vanaf de adolescentie gezien.
Een verhoogd zoutverlies via het zweet verhoogt voor deze patiënten de kans op uitdroging (hyponatremische/hypochloremische dehydratatie) en ligt vaak aan de basis van de slechte groei, ondanks de nodige supplementen.
Infertiliteit bij mannen kan eveneens een gevolg zijn van het genetisch defect bij patiënten met mucoviscidose.
De combinatie van al deze factoren maakt dat de ziekte leidt tot vermoeidheid, een verminderde levenskwaliteit en een verlaagde levensverwachting. Daarnaast hebben jongvolwassenen een sterk verhoogd risico op het ontwikkelen van kankers (o.a. darmkanker).
Bij de meeste kinderen zijn de symptomen in het eerste levensjaar zeer aspecifiek waardoor de diagnose in vele gevallen niet snel genoeg wordt gesteld. Met uitzondering van baby’s die zich met ernstige en bijna pathognomonische klachten presenteren zoals MI, wordt de diagnose zelden voor de wenselijke leeftijd van 2 maanden gesteld.
Opsporing en diagnostiek
Door aanbieden van opsporing aan alle pasgeboren baby’s op een bloedstaal genomen tussen 72 en 96 uur na de geboorte kan de diagnose gesteld wel worden voor 2 maanden.
Internationaal worden verschillende screeningsalgoritmes gebruikt. De keuze voor een algoritme wordt mee bepaald door de genetische samenstelling van de populatie en door financiële en organisatorische aspecten. Om tot een aanvaardbare sensitiviteit (95%) en specificiteit te komen in het screeningsprogramma, werd in Vlaanderen een getrapt screeningsalgoritme ingevoerd (IRT-DNA).
De eerste stap is universeel en bestaat steeds uit een biochemische test, nl. de bepaling van Immunoreactief trypsinogeen (IRT) op gedroogd bloed. Trypsinogeen is een eiwit dat door de aangetaste pancreas in het bloed wordt vrijgegeven. De IRT-bepaling gebeurt in een screeningscentrum dat ook de analyses voor de 11 andere aangeboren aandoeningen uitvoert.
Bij het bepalen van een grenswaarde tussen afwijkend en niet-afwijkend resultaat voor IRT wordt gebruik gemaakt van een vlottende afkapwaarde. Een vaste afkapwaarde is moeilijk verdedigbaar omdat, ondanks gebruik van dezelfde procedure en apparatuur, de waarden nog kunnen verschillen per labo en per kit. IRT-waarden zijn afhankelijk van o.a. zwangerschapsduur, seizoen en populatie. In performante screeningsprogramma’s in Europa, die een IRT-DNA-algoritme volgen, wordt doorgaans percentiel 99,5 als afkapwaarde gebruikt. In Vlaanderen werd gestart met percentiel 99 als afkapwaarde in januari 2019. Deze afkapwaarde evolueerde na analyse van de eerste 4 jaar neonatale screening voor mucoviscidose in Vlaanderen naar percentiel 99,2 in 2023.
Bij afwijkend resultaat voor IRT-bepaling (resultaat hoger dan percentiel 99,2) wordt door een genetisch centrum een tweede analyse uitgevoerd, nl. gerichte mutatieanalyse van 12 mutaties in het CFTR gen. De mutaties die worden gezocht veroorzaken klassieke ernstige vormen van mucoviscidose en liggen vast (zie draaiboek mucoviscidose punt 2.1.4). Alle overige mutaties worden geblindeerd en niet meegedeeld.
- Als men geen van deze mutaties aantreft, spreekt men van een niet-afwijkend screeningsresultaat.
- Als men geen mutaties vaststelt, maar de initiële IRT-waarde was hoger dan P99,9, dan wordt op dag 21 een tweede bloedstaal afgenomen waarop een nieuwe IRT-bepaling wordt uitgevoerd (“fail-safe”). Als deze hoger ligt dan de P99,2 betreft het een afwijkend screeningsresultaat.
- Als er 1 of meer van de meest voorkomende klinisch relevante mutaties worden vastgesteld, betreft het een afwijkend screeningsresultaat.
- In geval van meconium-ileus dient altijd een zweettest te gebeuren, ongeacht het screeningsresultaat. Enerzijds is meconium-ileus een zeer sterke aanwijzing voor mucoviscidose, en anderzijds is de IRT-waarde in geval van meconiumileus vaak normaal. Het is daarom ook erg belangrijk dit te noteren op de voorziene plaats op het bloedkaartje.
Na afwijkend screeningsresultaat wordt de pasgeborene zo snel mogelijk verwezen naar een referentiecentrum voor mucoviscidose voor een zweettest. De zweettest is de gouden standaard voor de diagnose van mucoviscidose.
Behandeling en opvolging
Zodra de diagnose gesteld wordt, wordt maximaal ingezet op het doorbreken van de vicieuze cirkel die ontstaat vanaf de geboorte van het kind met mucoviscidose.
Pancreasfermenten, alsook het toedienen van vetoplosbare vitaminen, zorgen voor het optimaliseren van de voedingstoestand en het vermijden van groeiachterstand. Deze therapie vangt onderliggende pancreasinsufficiëntie op. Onderzoek heeft aangetoond dat het behoud van een goede voedingstoestand de belangrijkste factor is voor behoud van een goede longtoestand. Een goede voedingstoestand gaat immers een verhoogde vatbaarheid voor respiratoire infecties tegen, die de eerste aanzet zijn voor progressieve longschade, wat de primaire oorzaak van overlijden in deze populatie is.
Daarnaast zal, zelfs in afwezigheid van objectieve tekens van luchtwegproblemen, meteen gestart worden met respiratoire therapie. Deze omvat 2 luiken. Slijmverdunnende therapie onder de vorm van hypertoon zout en/of rhDNAse wordt toegediend onder de vorm van verneveling. Deze therapie wordt gecombineerd met dagelijkse drainagetechnieken om de verdunde secreties uit de luchtwegen te verwijderen. Optimale neushygiëne wordt aangeleerd om ook de bovenste luchtwegen vrij te houden en behoort tot de dagelijkse behandeling.
Opvolging van deze patiënten vindt plaats in 1 van de 7 CF-referentiecentra in België. Dit omvat een multidisciplinaire aanpak, met het oog op elk systeem dat aangetast wordt bij deze multi-orgaanziekte. Bij elke controle wordt een respiratoir staal (swab, sputum of broncho-alveolaire lavage) afgenomen, met als doel vroegtijdige infectie met specifieke pathogenen op te sporen, zelfs bij afwezigheid van symptomen. Indien een kiem gevonden wordt, zal specifieke antibioticatherapie worden opgestart. Dit kan gebeuren onder verschillende vormen, naargelang de kiem, de intensiteit van de infectie en de gevoeligheid van de kiem. Langdurige antibioticatherapie oraal, dan wel onder verneveling, behoort regelmatig tot de basisbehandeling van deze patiënten, met als doel de chronische cascade van infectie/inflammatie te doorbreken.
De complexiteit van de ziekte maakt zorg op maat voor elke patiënt nodig. Dit verantwoordt opvolging in een gespecialiseerd centrum.
Daarnaast zitten nieuwe therapieën (CFTR-modulatoren), die ingrijpen op het basisdefect, in de lift en deze kunnen voor sommige patiënten nu al toegediend worden.
Argumenten voor bevolkingsonderzoek naar deze aandoening
Internationaal onderzoek heeft aangetoond dat vroege diagnose binnen de eerste 2 levensmaanden een duidelijk verschil maakt voor de prognose van de aandoening en dit met minder belastende therapie later in het leven als gevolg.
Met uitzondering van baby’s die zich met ernstige en bijna pathognomonische klachten zoals meconium ileus presenteren, wordt de diagnose op klinische basis zelden voor de wenselijke leeftijd van 2 maanden gesteld, omdat de klachten bij veel kinderen in het eerste levensjaar vaak aspecifiek zijn.
Sedert kort zijn er ook meer specifieke behandelingen beschikbaar en terugbetaald in België voor kinderen vanaf 2 jaar en volwassenen, die bij bepaalde mutaties in CFTR de werking van het CFTR eiwit kunnen verbeteren (CFTR-modulatoren), met een belangrijke klinische verbetering tot gevolg. De verwachting is dat deze behandelingen, indien het nut in die leeftijdscategorie bevestigd wordt, ook voor jongere kinderen en zuigelingen met deze specifieke mutaties gebruikt zullen kunnen worden. Bij inname door de moeder kunnen deze modulatoren wel interfereren met de neonatale screening (zie draaiboek mucoviscidose, punt 2.1.6).
Diagnose voor de leeftijd van 2 maanden is mogelijk door alle pasgeboren baby’s neonatale opsporing aan te bieden op hetzelfde bloedstaal dat wordt afgenomen in het Bevolkingsonderzoek Aangeboren aandoeningen. In Vlaanderen (België) is gekozen voor een tweetrapsscreening, nl. bepaling van Immunoreactief trypsinogeen (IRT) en daarna een gericht DNA onderzoek (IRT-DNA).
De gezondheidswinst bij neonatale opsporing van mucoviscidose bestaat erin de levenskwaliteit van de personen met mucoviscidose en hun omgeving te verbeteren, de levensduur en de efficiëntie van de zorg te verhogen.
De screening is efficiënt en goedkoop. Er is aanvullende diagnostiek beschikbaar door middel van zweettest en moleculair genetische diagnostiek. De behandeling en opvolging in mucoviscidose referentiecentra is beschikbaar en terugbetaald in België.
Genetica
Mucoviscidose is een autosomaal recessief overerfbare aandoening (herhalingsrisico binnen het gezin van 1:4 voor elke zwangerschap).