Voorkomen in onze populatie
De prevalentie van IVA is 0,07:10.000 pasgeborenen of ongeveer 1 opgespoorde patiënt per 2 jaar in Vlaanderen.
Verloop van de ziekte
Vertakte keten organische acidemieën zijn een groep van overerfbare metabole aandoeningen waarbij het lichaam bepaalde aminozuren (bouwstenen van proteïnen) met vertakte keten niet goed kan afbreken. Dit leidt tot een accumulatie van verschillende toxische bestanddelen in het lichaam, wat leidt tot ernstige gezondheidsproblemen.
IVA is een stoornis in de afbraak van leucine, een aminozuur met vertakte keten, door deficiëntie van isovaleryl-CoA dehydrogenase (IVD), een mitochondriaal enzyme dat isovaleryl-CoA oxideert naar 3-methylcrotonyl-CoA.
Er zijn twee klinische presentaties: de eerste kenmerkt zich door acuut optreden van braken, lethargie en coma voor de leeftijd van 2 weken. Een tweede groep heeft een weinig specifiek klinisch beeld met failure to thrive en/of ontwikkelingsachterstand. Het gaat hier meer om een spectrum van symptomen en zelfs asymptomatische patiënten zijn beschreven.
De acute neonatale presentatie kenmerkt zich door een encefalopathie (hypotonie, epilepsie, coma), braken en multi-orgaanfalen. Deze patiëntjes kunnen hypoterm en gedehydrateerd zijn. Een karakteristieke geur van zweetvoeten kan aanwezig zijn. Acidose is karakteristiek en hyperammoniemie, hyper- of hypoglycemie en hypocalcemie kunnen aanwezig zijn. Deze acute episodes kunnen verward worden met ketoacidose door diabetes, acute pancreatitis, myeloproliferatief of Fanconi syndroom, Reye syndroom en hartaritmieën. Pancytopenie, evenals geïsoleerde neutropenie en trombocytopenie, kan voorkomen als gevolg van beenmergsuppressie. Wanneer patiëntjes niet worden behandeld, kan dit leiden tot een comateuse toestand en zelfs de dood door cerebraal oedeem of bloedingen. Het algemene klinische patroon is moeilijk te onderscheiden van andere organische acidemieën en mitochondriale vetzuuroxidatiedefecten.
Opsporing en diagnostiek
Het algemene klinische beeld is aspecifiek en de typische geur kan mild of afwezig zijn, wat een klinische diagnose zeer moeilijk maakt.
Opsporing gebeurt dan meestal door neonatale screening van C5 (isovalerylcarnitine) en de verhouding C5/C2 op gedroogd bloed met tandem Massa Spectrometrie . Omdat een verhoogde concentratie van C5 het gevolg kan zijn van een mix van verschillende acylcarnitines, is het aantal vals-positieven hoog. De diagnose wordt bevestigd door organische zuren in de urine. De definitieve bevestiging gebeurt aan de hand van enzymdiagnostiek in lymfocyten en moleculair genetisch onderzoek.
Behandeling en opvolging
Verdere diagnostiek, behandeling en opvolging van opgespoorde patiëntjes dient te gebeuren in één van de Gespecialiseerde Centra voor zeldzame monogenische erfelijke metabole ziekten of CEMA’s (referentiecentra).
Bij een acute episode dienen er intraveneus glucose en vocht te worden toegediend, samen met medicatie die de schadelijke bestanddelen helpt verwijderen uit het lichaam en de zuurtegraad helpt normaliseren.
Er zijn drie methoden in de chronische behandeling van IVA om opstapelende toxische afbraakproducten te verminderen
Bij onvoldoende toevoer van calorieën wordt het lichaam katabool, en worden ook lichaamseigen eiwitten afgebroken, waarbij aminozuren en dus ook leucine vrijkomen. Ook bij een tekort van inname van aminozuren treedt katabolisme op. Voldoende toevoer van calorieën en reductie (maar geen langdurige (> 48 u) stop) van eiwitinname- zijn daarom belangrijk, zeker bij perioden van metabole stress zoals ziekte en vasten.
Door een dieet beperkt in natuurlijke eiwitten wordt het defecte afbraaksysteem van leucine minder belast en zullen er minder toxische afbraakproducten ontstaan. Totale eiwit- en calorie-inname dient echter voldoende te zijn om een normale groei en ontwikkeling van het kind toe te laten.
Hiertoe kan een supplement met een aminozurenmengsel arm aan leucine nodig zijn.
Door het versterken van alternatieve metabole wegen kunnen toxische afbraakproducten sneller verwijderd worden. Zo laat therapie met supplementen van L-carnitine en eventueel glycine een effectievere eliminatie van isovaleriaanzuur via de nieren toe.
Argumenten voor bevolkingsonderzoek naar deze aandoening
IVA is een ernstige ziekte die onbehandeld leidt tot ernstige acidose met coma en mogelijk overlijden. Het optreden van de eerste symptomen gebeurt pas enkele dagen tot weken na de geboorte en deze symptomen worden vaak verward met andere aandoeningen die frequenter zijn.. De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare test, die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening. Een vroegtijdige behandeling levert goede vooruitzichten op een goede motorische en mentale ontwikkeling op.
Genetica
IVA is een autosomale recessief overerfbare ziekte (herhalingsrisico van 1:4 binnen het gezin bij elke zwangerschap).