Voorkomen in onze populatie
De klassieke homocystinurie, op basis van de biochemische afwijking cystathionine-beta-synthase deficiëntie, opsporen is het doel van de voorgestelde opsporing van aangeboren aandoeningen. De prevalentie is laag in West-Europa, met uitzondering van Ierland, en wordt aangegeven als 1:200.000.
Verloop van de ziekte
Het natuurlijk verloop en de kliniek van de klassieke homocystinurie of cystathionine-beta- synthase deficiëntie is goed gekend:
De pasgeborene met homocystinurie lijkt normaal bij de geboorte. De klinische tekens treden progressief na de geboorte op: de ogen, het skelet en bindweefsel, het centraal zenuwstelsel en de bloedvaten zijn in het ziekteproces betrokken.
De ogen:
Een lensluxatie is vaak het eerste klinische teken dat opgemerkt wordt, alhoewel het pas na de kleuterleeftijd optreedt. Vaak krijgt een patiënt met homocystinurie een diagnose via de oogarts. Een ernstige bijziendheid of myopie leidt met de lensluxatie tot ernstige visusstoornissen. De lensluxatie geeft aanleiding tot ernstige complicaties waaronder glaucoom.
Het skelet en bindweefsel:
Skeletafwijkingen kunnen reeds vroegtijdig opgemerkt worden: verdikkingen van de metafysen thv de knieën met genua valga of X-benen tot gevolg, thoraxmisvormingen, lange, smalle lange beenderen (dolichostenomelie) en lange vingers (arachnodactylie) zijn typisch na de puberteit. Op jonge leeftijd moeten de afwijkingen onderscheiden worden van rachitis door vitamine D deficiëntie. Op latere leeftijd gelijken deze patiënten op het Marfan sydroom (een collagenose of bindweefselziekte). Het bot is broos door een veralgemeende osteoporose. Het is niet uitzonderlijk dat deze patiënten behandeld worden voor skeletproblemen zonder dat de onderliggende stofwisselingsziekte gediagnosticeerd is.
Centraal zenuwstelsel:
Ontwikkelingsachterstand en intellectuele handicap (60%) worden bepaald door het onderliggende defect: vitamine B6 responsieve vormen hebben een betere uitkomst dan de non-responsieve vormen. Epilepsie, gedragsstoornissen en focale uitvalsverschijnselen (bijvoorbeeld een verlamming of gevoelsverlies in een lidmaat) ten gevolge van beroertes zijn frequente neurologische complicaties.
Bloedvaten:
Trombo-embolische verwikkelingen kunnen optreden in alle bloedvaten van het lichaam (aders en slagaders) en dit op elke leeftijd. Veneuze trombose en longembolieën komen frequent voor. Een trombose van de arteria carotis of de nierarteriën zijn de meest voorkomende oorzaken van vroegtijdig overlijden. Een ernstig risico lopen deze patiënten tijdens een anesthesie (!) indien niet de nodige maatregelen getroffen worden: hyperhydratie en specifieke behandeling (zie onder).
De klinische variabiliteit is groot en vitamine B6 responsieve patiënten hebben doorgaans een betere prognose. Het is echter duidelijk dat een vroege diagnose voor alle patiënten een verbetering van de morbiditeit (skeletafwijkingen; oogafwijkingen) en mortaliteit (trombo- embolische verwikkelingen) geeft.
Opsporing en diagnostiek
Het screeningsalgoritme bestaat uit een tweestapsprocedure. In first tier wordt de ratio methionine/fenylalanine gemeten. Als deze afwijkend is wordt in second tier totaal homocysteïne bepaald op hetzelfde bloedkaartje. Bloedkaartjes met een verhoogde second tier analyse van homocysteïne krijgen een afwijkend screeningsresultaat en een rapport met vraag tot recall wordt verstuurd naar de behandelend kinderarts.
Bevestiging van de diagnose gebeurt via bevestiging van een duidelijk gestegen homocysteïne in plasma. Daarnaast is bij analyse van aminozuren in plasma methionine meestal verhoogd en cysteïne meestal verlaagd. Analyse van aminozuren in urine toont een duidelijk gestegen homocystine en methionine, naast een laag cystathionine en cystine. Enzymdiagnostiek kan gebeuren in fibroblasten, maar vaak wordt tegenwoordig ter bevestiging na het onderzoek van bovenstaande metabolieten dadelijk moleculair genetisch onderzoek naar het CBS-gen op chromosoom 2 verricht.
Behandeling en opvolging
Verdere diagnostiek, behandeling en opvolging van opgespoorde patiëntjes dient te gebeuren in één van de Gespecialiseerde Centra voor zeldzame monogenische erfelijke metabole ziekten of CEMA’s (referentiecentra), waar een multidisciplinaire aanpak aangeboden wordt met o.a. gespecialiseerde diëtisten. De behandeling is in België beschikbaar en wordt terugbetaald (mits inschrijving in één van de referentiecentra).
Het doel van de behandeling is om het plasma totaal homocysteine te verlagen: liefst normalisatie (< 12 µmol/L) of zo laag mogelijk (+/-60 µmol/L).
Eerst wordt het effect van vitamine B6 nagegaan volgens een gestandaardiseerd protocol (Morris AA et al. J Inherit Metab Dis. 2017;40:49-74): meestal in een dosis van 50-100 mg per dag; soms op te drijven tot een dosis van maximum (opgepast voor neuropathie) 500 mg per dag per os (in associatie met foliumzuur 10-15 mg/dag per os.). Vitamine B6 responsieve patiënten kunnen zelfs een effect hebben van een zeer lage dosis zoals aangetroffen in multivitamine-preparaten.
Bij de patiënten met vitamine B6 non-responsieve vormen wordt een methionine-arm/ cysteïne-rijk dieet gestart (beperking van de natuurlijke eiwitten aangevuld met specifieke aminozurenmengsels). In de praktijk kan een niet-aangerijkte sojamelk gebruikt worden.
Het dieet is, zeker bij latere diagnose, lastig vol te houden en kan meestal de biochemische afwijkingen niet corrigeren. Daarom wordt betaïne per os toegediend (maximale dosis 150 mg/ kg/dag) dat een alternatieve remethylering van homocysteïne tot methionine bewerkstelligt. L-cysteïne is een essentieel aminozuur voor deze patiënten en moet meestal gesuppleerd (tot 200 mg/kg/dag) worden. Bij pasgeborenen opgespoord via de neonatale screening kan wel een dieet beperkt in natuurlijke eiwitten en aangevuld met een specifiek aminozurenmengsel opgestart worden, wat eveneens een gunstig effect op de homocysteïne-spiegel kan hebben. Belangrijk is om het dieet op te starten bij de jonge zuigeling (vooraleer belangrijke smaakvoorkeuren ontwikkeld zijn).
Vitamines (pyridoxine, folaat, vit B12 e.a.) en mineralen worden toegediend naargelang de behoeften.
Preventief aspirine of andere anti-trombotische medicatie geven heeft geen bewezen nut. Bij vasulaire complicaties heeft aspirine wel een bewezen rol (100 mg/dag).
Op te volgen tijdens behandeling: plasma totaal homocysteine, serum methionine (< 600 µmol/L) en serum+rode bloedcellen folaat (hoge doses pyridoxine) om de 2-3 maanden (frequenter bij slechte controles). Stollingsonderzoek (APTT, PT, fibrinogeen, trombocytenaggregatie, proteïnes S en C, factor V Leiden, …) dringt zich op bij begin van de therapie en vervolgens om de 6 maanden (APTT, PT, fibrinogeen, trombocytenfuncties). Elk jaar wordt een consult oogheelkunde en serum/aminozurenchromatografie (indien eiwitbeperkt dieet) aangevraagd. Verdere neurologische en andere investigaties op indicatie.
Argumenten voor bevolkingsonderzoek naar deze aandoening
Alhoewel het een ultra-zeldzame ziekte betreft, is een behandeling voorhanden die efficiënt de progressie afremt en ernstige verwikkelingen kan voorkomen. De diagnose op basis van de kliniek komt steeds te laat met irreversibele intellectuele handicap, oogafwijkingen, skeletafwijkingen tot gevolg. De diagnose wordt nog vaak gesteld op basis van levensbedreigende verwikkelingen, zoals trombo-embolieën en beroertes.
De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare test, die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening.
Genetica
(Klassieke) Homocystinurie is een autosomaal recessief overerfbare aandoening (herhalingsrisico van 1:4 binnen het gezin bij elke zwangerschap).