Congenitale bijnierschorshyperplasie (CAH)

Voorkomen in onze populatie

De prevalentie van congenitale bijnierschorshyperplasie (CAH) bedraagt 0,69:10.000 pasgeborenen of 4-5/jaar in Vlaanderen.

Verloop van de ziekte

Congenitale bijnierschorshyperplasie wordt veroorzaakt door een enzymstoornis in de hormonenproductie in de bijnierschors, waar zowel cortisol, aldosteron en de bijnierandrogenen geproduceerd worden. Congenitale bijnierschorshyperplasie wordt in ruim 95% van de gevallen veroorzaakt door een defect in het enzym steroid-21-hydroxylase (CYP21). De tweede belangrijkste oorzaak is een defect in het steroid-11-hydroxylase (CYP11). Als gevolg van het tekort aan cortisol leidt de overdreven ACTH afgifte tot een continue stimulering van de bijnierschors, waardoor de bijnier zal vergroten (bijnierschorshyperplasie) en een overmaat aan androgenen (hyperandrogenemie) zal produceren. Men onderscheid klassiek een zout verliezende vorm (met een ernstig tekort aan aldosteron) en een puur viriliserende vorm, hoewel het onderscheid niet altijd duidelijk is in de eerste levensweek

Bij meisjes ontstaat door de overmaat aan androgenen een “vermannelijking” van de uitwendige geslachtsorganen (virilisatie) tijdens de foetale ontwikkeling. De vermannelijking kan zo uitgesproken zijn dat meisjes met deze hormonale stoornis aanvankelijk verkeerdelijk als jongens bij de geboorte aanzien worden. Congenitale bijnierschorshyperplasie is de meest frequente onderliggende oorzaak van ambigue of atypische genitaliën bij pasgeboren meisjes. Jongens vertonen weinig klinische tekens bij de geboorte, behalve soms een eerder grote penis en een donkere verkleuring (hyperpigmentatie) van het scrotum. In 30-60% van de gevallen wordt de diagnose bij het klinisch onderzoek van de pasgeborene gemist.  Bij een viriliserende vorm zal de overmaat van androgenen in de maanden/jaren na de geboorte het optreden van schaambeharing en een versnelde lengtegroei en botuitrijping veroorzaken met het risico voor kleine gestalte op volwassen leeftijd, zeker bij laattijdige detectie en een niet adequate behandeling.

Zowel jongens (70-90%) als meisjes (40-50%) lopen door het tekort aan aldosteron een risico op ernstig urinair zoutverlies, vanaf de tweede levensweek. Mede door het optreden van braken en een verminderde eetlust zal snel uitdroging, hypotensie en zelfs hypovolemische shock optreden. Het tekort aan cortisol geeft aanleiding tot slecht drinken, braken, mindere tonus en het optreden van hypoglycemie. Deze “acute bijniercrisis” kan fataal aflopen, zeker indien geassocieerd aan ernstige hypoglycemie en hyperkaliëmie. De kinderen die deze crisissen overleven, kunnen hieraan ernstige hersenbeschadiging overhouden.

Opsporing en diagnostiek

De opsporing voor CAH berust op de bepaling op het bloedkaartje van 17-alfa-hydroxyprogesterone (17-OHP), dat sterk stijgt als gevolg van de enzymstoornissen 21- en 11-hydroxylase. De bepaling gebeurt op basis van een immunochemische methode.

Voor de leeftijd van 2 dagen (<48 uur postpartum) is de waarde van 17-OHP verhoogd als gevolg van het geboorteproces. Ook bij zieke pasgeborenen dient men rekening te houden met verhoogde waarden als gevolg van de stressrespons. Anderzijds kan het 17-OHP kan bij pasgeborenen met CAH verlaagd zijn door een bloedtransfusie en door corticoïden die prenataal werden toegediend om de longrijping te beïnvloeden. Deze pasgeborenen dienen een tweede bepaling te ondergaan twee weken postpartum.

De interpretatie van de analyse resultaten is gebaseerd op zwangerschapsduur (in weken) en een afnamedatum 72 uur postpartum:

17-OHP (nmol/l bloed)
ZW duur		25-54	55-104	105-199	≥200
≤33 +0		negatief	negatief	negatief	dubieus
33+1         t/m 35+0		negatief	dubieus	dubieus	afwijkend
35+1         t/m 36+0		negatief	dubieus	afwijkend	sterk afwijkend
≥36+1		dubieus	afwijkend	sterk afwijkend	sterk afwijkend

Daarom is de melding van de zwangerschap op het bloedkaartje zeer belangrijk: prematuriteit kan aanleiding geven tot vals-positieven bij deze analyse (zie ook punt 4.3.).

De diagnose berust op het terugvinden van een voor de leeftijd verhoogd 17-OHP bij een 21-hydroxylase deficiëntie en een verhoogd 11-deoxycortisol bij een 11-hydroxylase deficiëntie. Naast een bepaling van het 17OH progesteron wordt best ook een bepaling van androsteendion, testosteron, ACTH en renine uitgevoerd om een zout verliezende vorm vroegtijdig op te sporen. Een 17-OHP resultaat boven de 100 ng/ml bij een voldragen pasgeborene in de tweede week wijst bijna altijd op een CAH. In urgentie dient ook een bepaling van de serum elektrolyten (verlaagd natrium, verhoogd kalium, verlaagd bicarbonaat) en het bloedglucose te worden uitgevoerd. Bij de aanwezigheid ambigue genitaliën en zeker bij het niet terugvinden van testes bij het lichamelijk onderzoek dient in urgentie een geslachtschromosoom bepaling (gewoonlijk door FISH) een bepaling van het serum AMH te worden uitgevoerd ter uitsluiting van een volledige virilisatie van een genetisch meisje.

Wanneer de toestand van de zuigeling stabiel, het lichamelijk onderzoek niet contributief is en er dus geen risico voor een levensbedreigende shock bestaat, kan bij twijfel of bij een geringe 17-OHP verhoging in een dienst voor kinderendocrinologie, een ACTH ( corticotropin )  stimulatietest uitgevoerd worden om een onderscheid te maken tussen een vals-verhoogd 17-OHP en een onderliggend enzymdefect.

Behandeling en opvolging

De behandeling bestaat in het toedienen van hydrocortisone en ingeval van een geassocieerd zoutverlies, van fludrocortison en zoutsupplementen. Bij een niet-urgente presentatie is de initiële dosering van hydrocortison 3 x 5 mg/dag en van fludrocortison 100 µg in 1 à 2 keer. Bij een klinische en/of biologische tekens (ambigue genitalia, gewichtsverlies, deshydratie, hypoglycemie, hyponatremie, hyperkaliemie) dient de behandeling in urgentie (zonder hormonale bevestiging) gestart. Een hydrocortison behandeling dient altijd bij een 17-OHP waarde boven de 100 ng/ml te worden opgestart.

De behandeling dient te worden opgevolgd in een dienst voor kinderendocrinologie met expertise in bijnieraandoeningen en, voor de meisjes, in een expertisecentrum voor kinderen met een geslachtsontwikkelingstoornis, waar een multidisciplinaire aanpak (inclusief psychologische ondersteuning) beschikbaar is.

Argumenten voor bevolkingsonderzoek naar deze aandoening

Door overproductie van mannelijke hormonen door de bijnierschors treedt milde tot ernstige virilisatie of vermannelijking van de uitwendige geslachtsorganen van meisjes op, met ambigue genitaliën tot gevolg, die problemen kunnen geven bij het toekennen van het geslacht. In de tweede levensweek kan een ernstige, levensbedreigende shock optreden als gevolg van het overmatig zout- en vochtverlies.

Doel van de vroegtijdige opsporing van deze aandoening is dan ook het voorkomen van overlijden tijdens een “bijniercrisis”.

De screening is efficiënt en goedkoop. Er is aanvullende diagnostiek beschikbaar. De behandeling door suppletie met hydrocortison en fludrocortison voorkomt overlijden en hersenbeschadiging.

Genetica

Beide enzymdefecten bij CAH worden autosomaal recessief overgeërfd (herhalingsrisico binnen het gezin van 1:4 voor elke zwangerschap).

Mutatie-analyse van de pasgeborene en beide ouders is noodzakelijk voor de genetische bevestiging van de diagnose. Genetisch onderzoek van oudere kinderen binnen hetzelfde gezin (zelfs indien nog asymptomatisch) is noodzakelijk.