Voorkomen in onze populatie
De prevalentie van biotinidase deficiëntie is 0,34:10.000 pasgeborenen of 2 opgespoorde pasgeborenen/jaar in Vlaanderen.
Verloop van de ziekte
Biotine wordt ook met vitamine B8 of vitamine H aangeduid. Biotine wordt ingebouwd als cofactor in een groep enzymen, de carboxylasen. De inbouw van biotine is noodzakelijk voor de enzymatische werkzaamheid van deze 4 carboxylasen. De 4 carboxylasen hebben belangrijke functies in de eiwit-, vetzuur- en koolhydraatstofwisseling. De functie van biotinidase is biotine terug vrij te maken uit versleten en defecte carboxylasen, maar ook uit biotine-houdende eiwitten uit de voeding. Zo kan het vrije biotine opnieuw ingebouwd worden in nieuw aangemaakte carboxylasen. Biotinidase zorgt dus zowel voor recyclage van biotine als voor optimaal gebruik van gebonden biotine uit de voeding.
Bij biotinidase deficiëntie is er een defect in biotinidase waardoor deze recyclage niet correct gebeurt. Daardoor verliest het lichaam veel meer biotine, en ontstaat er een tekort. De toevoer van vrij biotine via de voeding of door productie in de darm door darmbacteriën is immers beperkt. Bij een tekort aan biotine kan de inbouw van biotine in nieuw aangemaakte carboxylasen niet meer voldoende gebeuren, en is de werking van de carboxylasen gestoord, wat ook aangeduid wordt als multiple carboxylase deficiëntie. Dit geeft aanleiding tot afwijkende metabolieten en klinische problemen.
Biotine bij de pasgeborene is afkomstig van de moeder. Bij een normale toevoer van biotine tijdens de zwangerschap duurt het meestal meer dan 7 weken vooraleer de symptomen duidelijk zijn. Discrete en aspecifieke tekens kunnen al vroeger aanwezig zijn.
De kliniek wordt gekenmerkt door therapieresistente convulsies, huiduitslag (seborrheïsch eczema), conjunctivitis, kaalheid (tot totale alopecie), ataxie, ontwikkelingsachterstand, intellectuele handicap en andere neurologische afwijkingen. Er is slechts geringe gewichtstoename. Vaak hebben zuigelingen met deze ziekte last van chronische infecties door Candida albicans. Een belangrijk symptoom is een stridor of luidruchtige-piepende ademhaling. Zonder behandeling kan de ziekte een dodelijk verloop kennen.
De vier carboxylasen waarvan de werking gestoord is bij biotinidase deficiëntie zijn acetyl- CoA carboxylase, pyruvaat carboxylase, propionyl-CoA carboxylase en 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase. De gecombineerde deficiënte werking van deze enzymen zorgt bij patiënten met biotinidase deficiëntie voor een sterke verhoging van melkzuur en ammoniak, hypoglycemieën, een keto-acidose en organische acidurie. De eerste biochemische afwijkingen worden gevonden in cerebrospinaal vocht, overeenkomend met de grote gevoeligheid van de hersenen voor biotine-deficiëntie. Pas later zijn afwijkende metabolieten te zien in urine en bloed.
Laattijdige diagnose en behandeling leidt tot irreversibele neurologische schade, in het bijzonder intellectuele handicap, sensorineurale doofheid, visusstoornissen en ataxie.
Opsporing en diagnostiek
Voor de screening op biotinidase deficiëntie wordt de enzymatische activiteit van biotinidase zelf op gedroogd bloed bepaald met colorimetrische of fluorimetrische detectie. Tandem MS voor de opsporing van afwijkende metabolieten biedt geen alternatief voor de vroegtijdige opsporing van deze stofwisselingsziekte, daar de accumulatie van afwijkende metabolieten in bloed laat in het ziekteproces optreedt. De afkapgrens werd in elk labo bepaald op minder dan 10% van de gemiddelde enzymactiviteit in de gescreende populatie.
Aanvullende onderzoeken
Een afwijkend screeningresultaat moet bevestigd worden door kwantitatieve bepaling van de enzymatische activiteit in serum (dat diepgevroren in het labo dient toe te komen): in diepgevroren serum blijft de enzymactiviteit bewaard; bij kamertemperatuur of in de ijskast gaat de enzymactiviteit snel achteruit (50% binnen 2-5 dagen).
Wanneer de activiteit lager ligt dan 10% van de gemiddelde enzymactiviteit in de populatie, spreekt men van ernstige deficiëntie. Bij 10-30% resterende enzymactiviteit spreekt men van een partiële deficiëntie. De mutaties in het BTD-gen kunnen opgespoord worden met moleculair genetische technieken.
Vals-positieven zijn zeldzaam: vooral prematuren kunnen een transiënt lage biotinidase enzymactiviteit hebben. De onderliggende reden hiervoor is immaturiteit van de lever en interferentie door hoge concentraties van bilirubine en vrije vetzuren; lage biotinidase activiteit is ook beschreven bij onbehandelde stofwisselingsziekten omdat een algemene ziektetoestand aanleiding kan geven tot een lagere enzymactiviteit.
Behandeling en opvolging
Ernstige biotinidase deficiënt wordt efficiënt behandeld met levenslange suppletie met vrije biotine aan een dosis van 10 mg/dag. Bij vroegtijdige behandeling treden nooit ziekteverschijnselen op indien de suppletie van biotine nauwgezet wordt toegepast. Stoppen van de suppletie leidt op elke leeftijd tot het optreden van dermatologische en neurologische symptomen en tekens, meestal na enkele weken tot 1 maand.
Kinderen met partiële deficiënties hebben ook een hoog risico om neurologische symptomen te ontwikkelen op sterk variabele leeftijd, vaak uitgelokt door banale infecties. Aangezien deze groep ook een risico loopt om ernstige, irreversibele, schade aan het zenuwstelsel te ontwikkelen, wordt aanbevolen om ook bij deze patiënten een orale suppletie met biotine op te starten.
Argumenten voor bevolkingsonderzoek naar deze aandoening
De diagnose op basis van de klinische verschijnselen is laattijdig en blijft meestal in gebreke. Meestal is er bij diagnose op basis van klinische verschijnselen al irreversibele neurologische en cerebrale schade opgetreden (intellectuele handicap, doofheid, visusstoornissen, …).
De screening is efficiënt en goedkoop. Er is aanvullende diagnostiek beschikbaar. De behandeling door suppletie met vrije biotine is beschikbaar en terugbetaald in België en voorkomt het ontwikkelen van ziekteverschijnselen en biochemische afwijkingen.
Genetica
Biotinidase deficiëntie is een autosomaal recessief overerfbare aandoening (herhalingsrisico binnen het gezin van 1:4 voor elke zwangerschap).