Voorkomen in onze populatie
De prevalentie van holocarboxylase synthetase deficiëntie wordt geschat op 1/200.000 pasgeborenen per jaar.
Verloop van de ziekte
Holocarboxylase synthetase katalyseert de inbouw van het vitamine biotine in een groep enzymen, de carboxylasen. Deze inbouw is noodzakelijk voor de enzymatische werkzaamheid van deze 4 carboxylasen. De 4 carboxylasen hebben belangrijke functies in de eiwit-, vetzuur- en koolhydraatstofwisseling. Bij holocarboxylase synthetase deficiëntie gebeurt deze inbouw niet of onvoldoende, en is de werking van de carboxylasen gestoord, wat ook aangeduid wordt als multiple carboxylase deficiëntie. Dit geeft aanleiding tot afwijkende metabolieten en klinische problemen. De symptomen van holocarboxylase synthetase deficiëntie zijn erg gelijkaardig aan die van biotinidase deficiëntie, maar beginnen meestal vroeger, typisch in de eerste 3 levensmaanden. Symptomen starten bij ongeveer 50% van de patiënten in de neonatale periode. Holocarboxylase synthetase deficiëntie wordt klinisch gekenmerkt door acute levensbedreigende metabole decompensaties met metabole acidose, lactaatacidose, hyperammonemie, hypoglycemieën, sufheid, ademhalingsproblemen, epilepsie en hypothermie. Er ontstaan ook huidafwijkingen, met rode, vochtige schilferende huidletsels en haaruitval, en vaak een intellectuele handicap.
Opsporing en diagnostiek
Holocarboxylase synthetase deficiëntie kan opgespoord worden bij neonatale screening door een gecombineerde stijging van C5-OH-carnitine (first tier) en 3-hydroxypropionzuur of methylcitraat (second tier). Geïsoleerde stijging van C5-OH-acylcarnitine wijst meestal (> 90%) op 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiëntie. 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiëntie heeft typisch een benigne verloop en de meeste patiënten met deze afwijking blijven symptoomvrij zonder behandeling. Een second tier test om het onderscheid te kunnen maken tussen holocarboxylase synthetase deficiëntie en 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiëntie is daarom aangewezen.
Aanvullend onderzoek om de diagnose te bevestigen na een afwijkend screeningsresultaat en bestaat hoofdzakelijk uit analyse van organische zuren in de urine, bepaling van ammoniak, lactaat en pyruvaat in bloed, analyse van aminozuren in plasma en bepalen van een acylcarnitine-profiel in bloed. Mutaties in het HLCS- gen kunnen opgespoord worden met verschillende moleculair genetische technieken.
Behandeling en opvolging
Vrijwel alle patiënten reageren volledig op behandeling met farmacologische doses van biotine (20-400 mg per dag), zelden in combinatie met een lichte beperking van eiwit in de voeding. Opgelopen cerebrale schade is evenwel onomkeerbaar. De mutaties in HLCS bepalen wie volledig en wie partieel beantwoordt aan biotine.
Argumenten voor bevolkingsonderzoek naar deze aandoening
Holocarboxylase synthetase deficiëntie is een ernstige ziekte, die zonder neonatale screening leidt tot vroegtijdig overlijden tijdens een metabole decompensatie of tot een belangrijke intellectuele en motorische handicap, evenals epilepsie en huidproblemen. De opgelopen cerebrale schade is niet reversibel bij diagnose na optreden van klinische symptomen en daaropvolgend instellen van de behandeling. Neonatale screening voor holocarboxylase synthetase deficiëntie maakt het mogelijk presymptomatisch een diagnose te stellen en te behandelen. Presymptomatische behandeling laat bij vrijwel alle kinderen toe de gevolgen van de ziekte volledig te voorkomen. De behandeling is weinig belastend (inname van vitamine), beschikbaar en terugbetaald in België.
De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare test, die als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening.
Genetica
Holocarboxylase synthetase deficiëntie is een autosomaal recessief overerfbare aandoening (herhalingsrisico van 1:4 binnen het gezin bij elke zwangerschap).