Tyrosinemie type I is een autosomaal recessief overerfbare aandoening (herhalingsrisico van 1:4 binnen het gezin bij elke zwangerschap).
Voorkomen in onze populatie
De prevalentie van tyrosinemie type I wordt, op basis van de literatuur en de neonatale screening in de Franstalige gemeenschap, geschat op ongeveer 1/100.000 pasgeborenen.
Verloop van de ziekte
Tyrosinemie type I (Tyr I), ook hepatorenale tyrosinemie genoemd, wordt veroorzaakt door deficiëntie van fumarylacetoacetaat hydrolase (FAH), het laatste enzyme in de afbraak van het aminozuur tyrosine. Hierdoor accumuleert fumarylacetoacetaat, wat lokaal toxisch is in de lever. Bovendien wordt fumaryloacetaat deels omgezet naar succinylaceton, dat in het bloed terechtkomt en toxische effecten heeft in het hele lichaam, onder andere door blokkeren van het porfyrinemetabolisme.
De ziekte wordt gekenmerkt door progressieve aantasting van de lever en een tubulopathie ter hoogte van de nieren.
De aantasting van de lever uit zich bij de acute vorm voor de leeftijd van 2 maanden met leverfalen, levercirrose en tubulopathie, en leidt zonder behandeling tot overlijden in de eerste levensmaanden. Bij de subacute vorm beginnen dezelfde problemen iets later, voor de leeftijd van 6 maanden. De chronische vorm veroorzaakt progressieve symptomen na de leeftijd van 6 maanden.
Behalve levercirrose, tubulopathie en groeiachterstand treden er ook aanvallen op van porphyrie die gepaard gaan met belangrijke verstoring van het autonoom zenuwstelsel, neuropathie en aantasting van het centraal zenuwstelsel (verwardheid, hallucinaties, epilepsie). Alle vormen van tyrosinemie type I gaan bovendien gepaard met een verhoogd risico op leverkanker (vooral hepatocellulair carcinoom, in mindere mate hepatoblastoom).
Opsporing en diagnostiek
De screening gebeurt door het bepalen van succinylaceton (SUAC) op het gedroogd bloedstaal via Tandem Massa Spectrometrie.
Na een afwijkend screeningsresultaat wordt de diagnose gesteld door analyse van de aminozuren in plasma en onderzoek van de organische zuren in de urine. Genetische bevestiging gebeurt door analyse van het FAH gen.
Aanvullend gebeuren, om de graad van orgaanaantasting vast te stellen en in het kader van de RIZIV voorwaarden voor terugbetaling van nitisinone, een echografie van de lever en nieren, een oogonderzoek (voorsegment), levertesten en bepaling van alfa-fetoproteïne op serum, en bepaling van glucose, fosfaat en beta microglobuline in een urinestaal.
Behandeling en opvolging
Verdere diagnostiek, behandeling en opvolging van opgespoorde patiëntjes dient te gebeuren in één van de Gespecialiseerde Centra voor zeldzame monogenische erfelijke metabole ziekten of CEMA’s (referentiecentra), waar een multidisciplinaire aanpak aangeboden wordt met o.a. gespecialiseerde diëtisten.
De behandeling van tyrosinemie type I bestaat uit nitisinone en een dieet arm aan tyrosine en phenylalanine. Nitisinone stopt de afbraak van tyrosine op de stap voorafgaand aan FAH, zodat de toxische afbraakproducten succinylaceton en fumarylacetoacetaat niet accumuleren.
Doordat nitisinone de afbraak van tyrosine remt, verhogen echter ook de bloedspiegels van tyrosine. Aangezien dit ook nadelige effecten heeft, is een dieet met specifieke beperking van tyrosine en phenylalanine noodzakelijk.
Argumenten voor bevolkingsonderzoek naar deze aandoening
Door de diagnose van Tyr I te stellen en vervolgens de behandeling te starten binnen twee weken na de geboorte, wordt de prognose duidelijk beter. Zonder neonatale screening wordt de diagnose pas gesteld bij acuut leverfalen of ingestelde levercirrose, wat deze kinderen blootstelt aan een
belangrijk risico op mortaliteit (12%), leverkanker en nood aan levertransplantatie. Deze risico’s worden herleid tot vrijwel 0% dankzij neonatale screening.
De neurologische ontwikkeling bij de kinderen die opgespoord werden door neonatale screening verloopt normaal, en deze kinderen kunnen, mits correcte opvolging van de behandeling en een dieet, een normaal leven leiden
De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare test, die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening.
Genetica