Voorkomen in onze populatie
De prevalentie van Maple Syrup Urine Disease is 0,05:10.000 pasgeborenen of ongeveer 1 opgespoorde patiënt/3-4 jaar in Vlaanderen.
Verloop van de ziekte
MSUD is een zeldzame stofwisselingsziekte van het aminozurenmetabolisme.
De aandoening wordt veroorzaakt door een deficiëntie van het enzym vertakte keten 2-ketozuur dehydrogenase. Dit leidt tot te hoge concentraties van leucine, isoleucine, valine en de overeenkomende ketozuren in alle weefsels en lichaamsvochten.
Het aminozuur leucine is waarschijnlijk verantwoordelijk voor de meeste schade ter hoogte van het centrale zenuwstelsel bij deze patiënten. Een karakteristieke metaboliet is het D-allo- isoleucine, waarvan de aanwezigheid diagnostisch is en de concentratie een idee geeft van de enzymatische restactiviteit.
De neonatale vorm (80%) komt voor bij kinderen met een ernstig enzymdefect. Deze kinderen worden meestal zonder problemen geboren, maar komen als baby van enkele dagen oud ernstig ziek in het ziekenhuis terecht. Zij braken aanhoudend. Ze zijn slap en vertonen een progressieve daling van het bewustzijn. Er volgt een snelle progressie van de neurologische symptomen: hypertonie, een opisthotonus-houding, gefixeerde pupillen, myoclonieën, convulsies en apnoe. Op een MRI van de hersenen kan cerebraal oedeem in het licht gesteld worden, vooral van de reeds gemyeliniseerde banen in de witte stof. Er is een typische zoete geur vergelijkbaar met esdoornsiroop (maple syrup). Hypoglycemie kan voorkomen. Met de juiste behandeling is deze acute ontregeling op te vangen (zie onder acute behandeling). Een deel van de patiëntjes overlijdt op jonge leeftijd aan de gevolgen van de metabole ontregelingen.
Patiënten die de hierboven beschreven acute metabole decompensatie overleven, ontwikkelen een chronische vorm van de ziekte. De ontwikkeling van het kind is in hoge mate afhankelijk van eventuele hersenbeschadiging die het heeft opgelopen gedurende de acute decompensaties. De prognose wordt anderzijds bepaald door de kwaliteit van de behandeling op lange termijn en de plasmaconcentratie van het neurotoxische aminozuur leucine en van 2-ketoisocapronzuur. Met de leeftijd verbetert de tolerantie voor hoge leucine concentraties. Bij tijdige en adequate behandeling van de initiële metabole decompensatie en goede opvolging van het dieet en de richtlijnen bij ziekte wordt een normale ontwikkeling verwacht. Neuropsychiatrische problemen nemen nochtans toe met de leeftijd: deze patiënten hebben een hoog risico voor het ontwikkelen van ADHD, angststoornissen en depressie.
Opsporing en diagnostiek
De meeste patiënten (80%) lijden aan de ernstige neonatale vorm met een resterende enzymactiviteit <2%, en worden opgespoord aan de hand van het typisch patroon van verhoogde concentraties voor leucine, isoleucine en valine in het tandem Massa Spectrometrie aminozurenpatroon.
Vals-positieve resultaten zijn uiterst zeldzaam en te wijten aan een te hoge eiwittoevoer via de voeding op het moment van het afnemen van het bloedkaartje.
De afwijkingen worden bevestigd aan de hand van plasma aminozuren (leucine, isoleucine, valine, D- allo-isoleucine) en door analyse van organische zuren (GC-MS) op urine met verhoogde concentraties van 2-ketozuren. De diagnose wordt veelal bevestigd door moleculair genetisch onderzoek.
Behandeling en opvolging
Verdere diagnostiek, behandeling en opvolging van opgespoorde patiëntjes dient te gebeuren in één van de Gespecialiseerde Centra voor zeldzame monogenische erfelijke metabole ziekten of CEMA’s (referentiecentra), waar een multidisciplinaire aanpak aangeboden wordt met o.a. gespecialiseerde diëtisten.
Acute behandeling
Indien het metabolisme van een kind met MSUD ernstig ontregeld is, is een acute behandeling op de intensieve zorgen afdeling van het ziekenhuis vaak noodzakelijk. Tegengaan van katabolisme door hoge concentratie glucose-infuus is uitzonderlijk belangrijk, daar de vertakte keten aminozuren, en vooral leucine, massaal worden vrijgesteld uit de lichaamseigen eiwitten tijdens katabolisme. Tegelijk is het belangrijk zo snel mogelijk een aminozuurmengsel zonder leucine toe te dienen en eventuele tekorten in individuele aminozuren snel te supplementeren, aangezien de concentratie leucine vooral daalt door het in te bouwen in eiwitten, wat enkel kan indien alle aminozuren voldoende beschikbaar zijn voor het metabolisme. Soms is dialyse noodzakelijk.
Beperking van de natuurlijke eiwitten in het dieet
Ongeacht welke vorm van MSUD de patiënt heeft, is het belangrijk dat zo weinig mogelijk van het aminozuur leucine aanwezig is in het dieet. Om dat te bereiken worden patiëntjes behandeld met een strikte beperking in natuurlijke eiwitten. Omdat de kinderen wel eiwitten nodig hebben voor een goede groei, krijgen zij de andere aminozuren apart toegediend in een aminozuurpreparaat dat eveneens voldoende vitamines en mineralen bevat.
Argumenten voor bevolkingsonderzoek naar deze aandoening
De meeste patiënten zullen reeds klinische symptomen ontwikkeld hebben vooraleer het screeningsresultaat bekend is. Echter, de opsporing via de neonatale screening beïnvloedt wel de ernst van de decompensatie door significant snellere diagnose, minder hoge concentraties van vertakte keten aminozuren in de lichaamsvochten, en voorkomen van een metabool coma (9/10 patiënten).
Ongeveer de helft van de patiëntjes met de ernstige neonatale vorm overlijdt op jonge leeftijd. Het is echter gebleken dat patiëntjes bij wie de ziekte vroeg ontdekt wordt, een gunstige prognose hebben, omdat zij vanaf hun eerste levensdagen kunnen worden behandeld.
Het snel kunnen ingrijpen in de acute encefalopathie van de pasgeborene heeft een gunstige invloed op de latere ontwikkeling van neuropsychiatrische aandoeningen, o.a. angststoornissen en depressie.
Onafhankelijk van het voorkomen van de acute encefalopathie heeft een vroege diagnose en snel instellen van de dieetbehandeling een gunstige invloed op het IQ van deze patiënten.
De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare test, die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening.
Genetica
MSUD is een autosomaal recessief overerfbare ziekte (herhalingsrisico binnen het gezin van 1:4 voor elke zwangerschap).