Voorkomen in onze populatie
De prevalentie van methylmalonacidemie is 0,23:10.000 pasgeborenen of ongeveer 1-2 opgespoorde patiënten/jaar in Vlaanderen.
Verloop van de ziekte
Vertakte keten organische acidemieën zijn een groep van overerfbare metabole aandoeningen waarbij het lichaam bepaalde aminozuren (bouwstenen van proteïnen) met vertakte keten niet goed kan afbreken. Dit leidt tot een accumulatie van verschillende toxische bestanddelen in het lichaam, wat leidt tot ernstige gezondheidsproblemen.
Bij de afbraak van valine en isoleucine, twee aminozuren met vertakte keten, wordt propionyl- CoA gevormd. Propionyl-CoA is ook een afbraakproduct van het metabolisme van threonine, methionine, vetzuren met oneven ketenlengte en cholesterol. De verdere verwerking van propionyl-CoA omvat verschillende stappen, waaronder de omzetting van methylmalonyl-CoA naar succinyl-CoA. Deze stap wordt uitgevoerd door het enzyme methylmalonyl-CoA mutase (MUT). Dit enzyme werkt niet goed bij methylmalonacidemie wat leidt tot een accumulatie van methylmalonzuur in het lichaam. Methylmalonyl-CoA mutase heeft adenosyl-cobalamine, een verwerkte vorm van vitamine B12, nodig als cofactor om werkzaam te zijn. Een tekort aan vitamine B12 of bepaalde metabole defecten in de verwerking van vitamine B12 geven daardoor ook aanleiding tot een stijging van methylmalonzuur in het lichaam. Bij een tekort aan vitamine B12 en sommige van de metabole defecten in de verwerking van vitamine B12 is homocysteïne ook gestegen, omdat methylcobalamine, een andere verwerkte vorm van vitamine B12, nodig is als cofactor bij de omzetting van homocysteïne naar methionine.
Ernstige neonatale vorm:
Pasgeborenen met methylmalonacidemie zijn normaal bij de geboorte. Klachten treden meestal op na een symptoomvrij interval, variërend van enkele uren tot enkele weken na de geboorte.
Symptomen zijn o.a. voedingsproblemen, lethargie, dehydratie, hypotonie, myoclonieën, autonome ontregeling, cerebraal oedeem, coma en multi-orgaanfalen. Zonder behandeling leidt dit tot overlijden. Bij deze patiënten is er een metabole acidose in combinatie met een gestegen ammoniak en verhoogde ketonlichamen in de urine.
Intermitterende of late onset vorm:
Klachten van intermitterende episodes van metabole ontregeling met ketoacidose en hyperammoniëmie kunnen starten vanaf de leeftijd van enkele maanden tot op volwassen leeftijd. Deze episodes worden vaak uitgelokt door katabolisme bij ziekte en vasten of door overmatige eiwitinname.
Symptomen: periodieke aanvallen van anorexie, hypotonie, lethargie, ataxie, focale neurologische afwijkingen, stupor, coma, Reye like syndroom, pancreatitis en osteoporose, evenals matige hepatomegalie en leverdisfunctie.
Studies tonen aan dat de uitkomst voor patiënten met een neonatale presentatie van MMA slechter is in vergelijking tot die van de late onset vorm. De mortaliteit is twee keer zo hoog en gemiddeld zijn zowel de motorische als de mentale ontwikkeling minder goed.
De klinische presentatie van MMA is zeer variabel. Er zijn patiënten met deze ziekte met slechts milde klinische symptomen. Sommigen zijn langdurig asymptomatisch, maar zij blijven echter vatbaar voor chronische complicaties, nierfalen bijvoorbeeld, en voor acute metabole crisissen.
Opsporing en diagnostiek
Neonatale screening gebeurt door acylcarnitine-analyse met behulp van tandem Massa Spectrometrie op gedroogd bloed met een verhoging van propionylcarnitine (C3) en van de verhouding C3/C2. Bij verhoging van beide markers wordt er een second tier testing uitgevoerd waarbij methylmalonzuur en 3- hydroxypropionzuur worden gemeten in het bloedspotje.
Verdere diagnostiek gebeurt door analyse van organische zuren in de urine, analyse van aminozuren in het plasma en meting van homocysteïne. Het is belangrijk het onderscheid te maken tussen geïsoleerde methylmalonacidemie en vormen van gecombineerde methylmalonacidemie met gestegen homocysteïne, omdat de behandeling anders is. Veelal wordt de diagnose aangevuld met genetische bevestiging.
Behandeling en opvolging
Verdere diagnostiek, behandeling en opvolging van opgespoorde patiëntjes dient te gebeuren in één van de Gespecialiseerde Centra voor zeldzame monogenische erfelijke metabole ziekten of CEMA’s (referentiecentra).
Bij een acute episode dienen er intraveneus glucose en vocht te worden toegediend, samen met medicatie die de schadelijke bestanddelen helpt verwijderen uit het lichaam en de zuurtegraad helpt normaliseren.
De chronische behandeling bestaat meestal uit een beperking van de natuurlijke eiwitten in het dieet. Deze eiwitbeperking is niet aangewezen wanneer homocysteïne gestegen blijkt te zijn.
Het doel van het eiwitbeperkte dieet is om vorming van toxische metabolieten te beperken en daarmee neurologische en orgaanschade te voorkomen. Patiënten met MMA krijgen een dieet met sterke beperking van de essentiële aminozuren isoleucine, valine, threonine en methionine.
Daarnaast worden ook supplementen, onder andere L-carnitine, gegeven.
Een test van respons op parenteraal vitamine B12 (hydroxycobalamine) wordt aanbevolen bij kinderen met MMA. De kans op cobalamineresponsiviteit is afhankelijk van de enzymafwijking.
Periodes van vasten moeten vermeden worden en instructies naar beleid bij ziekte zijn essentieel.
Argumenten voor bevolkingsonderzoek naar deze aandoening
Onbehandeld leidt MMA tot een ernstige acidose met coma en overlijden als mogelijk gevolg. Indien de crisis overleefd wordt, treden frequent motorische en mentale ontwikkelingsstoornissen op. De eerste symptomen worden pas enkele dagen tot weken na de geboorte gezien. MMA is een voldoende belangrijk gezondheidsprobleem.
De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare test, die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening. Een vroegtijdige behandeling vermijdt vroegtijdig overlijden. Ondanks de therapie is neurologische schade vaak echter niet volledig te vermijden. Opname van MMA in de neonatale screening zorgt in vergelijking tot de klinisch gediagnosticeerde groep voor een gelijke incidentie, minder symptomen op het moment van diagnose (50% afname) en een significant lagere mortaliteit en minder belangrijke ontwikkelingsachterstand of intellectuele handicap.
Genetica
MMA is een autosomaal recessieve overerfbare aandoening (herhalingsrisico van 1:4 binnen het gezin bij elke zwangerschap).