Voorkomen in onze populatie
De prevalentie van Fenylketonurie (PKU) is 0,81:10.000 pasgeborenen of 5 opgespoorde patiënten/jaar in Vlaanderen.
Verloop van de ziekte
Hyperfenylalaninemie of fenylketonurie (PKU) is in Vlaanderen de meest voorkomende erfelijke stofwisselingsziekte. De naam verwijst naar de uitscheiding van fenylketonen in de urine, hoewel de diagnose daar tegenwoordig niet meer op gebaseerd is gezien de methodes verbeterd zijn en gericht op een vroegtijdig opsporen van de ziekte .
Fenylketonurie is meestal het gevolg van een deficiënte enzymactiviteit van het fenylalanine hydroxylase in de lever, dat het aminozuur L-fenylalanine omzet in het aminozuur L-tyrosine, door een defect in het PAH gen.
In zeldzame gevallen (1-3%) wordt fenylketonurie veroorzaakt door een tekort aan tetrahydrobiopterine (BH4), een essentiële cofactor van het enzym fenylalanine hydroxylase.
De opstapeling in de weefsels van fenylalanine en zijn abnormale afbraakproducten begint na de geboorte omdat het metabolisme van de moeder tijdens de zwangerschap het overtollige fenylalanine afbreekt. Vooral de hersenen zijn gevoelig aan beschadiging door hyperfenylalaninemie.
De aandoening is in het eerste levensjaar klinisch weinig opvallend waardoor de klinische diagnose vaak laattijdig gesteld wordt, wanneer reeds irreversibele hersenbeschadiging opgetreden is.
Onbehandeld of laattijdig behandeld leidt fenylketonurie door ernstige irreversibele hersenbeschadiging typisch tot ernstige intellectuele handicap, epilepsie en spasticiteit.
Opsporing en diagnostiek
De opsporing gebeurt door bepaling van fenylalanine in een bloedspot door middel van tandem massaspectrometrie (tandem MS).
Vals-negatieve resultaten worden veroorzaakt wanneer de screening uitgevoerd wordt voor de eerste 24 uur postpartum. De fenylalanine/tyrosine ratio kan echter al afwijkend zijn in deze periode.
Vals-positieve resultaten worden veroorzaakt door:
- prematuriteit of ziekte;
- totale parenterale voeding;
- bloedtransfusie;
- leverdysfunctie (bij voorbeeld in geval van klassieke galactosemie)
Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening:
- kwantitatieve aminozurenanalyse op plasma of serum;
- elke pasgeborene met afwijkend resultaat voor fenylalanine moet bijkomend gescreend worden op een stoornis in het BH4 metabolisme (1-3% van de afwijkende screeningsresultaten). Dit onderzoek wordt ingepland in de verdere diagnostiek.
Behandeling en opvolging
Verdere diagnostiek, behandeling en opvolging van opgespoorde patiëntjes dient te gebeuren in één van de Gespecialiseerde Centra voor zeldzame monogenische erfelijke metabole ziekten of CEMA’s (referentiecentra). Vroegtijdige behandeling voorkomt het ontwikkelen van het beschreven klinisch beeld. Om irreversibele hersenbeschadiging te voorkomen, moet de dieetbehandeling voor de tweede levensweek ingesteld worden. De dieetbehandeling bestaat uit een restrictie van de natuurlijke eiwitten, aangevuld met aminozurenmengsels vrij van fenylalanine. De dieetbehandeling is levenslang.
In zeldzame gevallen (1-3%) wordt fenylketonurie veroorzaakt door een tekort aan tetrahydrobiopterine (BH4), een essentiële cofactor van het fenylalanine hydroxylase , op basis van verschillende gekende defecten in de synthese van deze cofactor. Deze patiënten ontwikkelen zeer snel neurologische afwijkingen bij relatief lage concentraties van fenylalanine in het bloed en onder dieetbehandeling. Deze patiënten dienen dringend behandeld te worden met precursoren van neurotransmitters (L-dopa en 5-hydroxytryptofaan). Orale toediening van de ontbrekende cofactor BH4 helpt bij deze groep van aandoeningen om de hyperfenylalaninemie beter te controleren, maar helpt niet voor het tekort aan neurotransmitters. Toediening van precursoren van neurotransmitters blijft dus noodzakelijk. Ook bij sommige patiënten met PKU door een defect in fenylalanine hydroxylase helpt orale toediening van BH4 om de stofwisselingsziekte te stabiliseren.
Argumenten voor bevolkingsonderzoek naar deze aandoening
Gezien de preklinische – asymptomatische – periode in het ziekteverloop van PKU, wordt de diagnose op klinische symptomen en tekens altijd te laat gesteld. Er is geen alternatief voor de neonatale screening in het vroegtijdig opsporen van PKU. Het vroegtijdig instellen van de behandeling verlaagt zeer duidelijk het risico op neurologische gevolgen en vroegtijdig behandelde kinderen ontwikkelen in principe normaal, in tegenstelling tot het verloop bij klinische en dus laattijdige diagnose en behandeling. De kosten/baten analyse voor neonatale screening voor PKU pleit dan ook sterk voor screening.
De neonatale opsporing op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare methode die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening.
Genetica
Fenylketonurie is een autosomaal recessief overerfbare ziekte (herhalingsrisico binnen het gezin van 1:4 voor elke zwangerschap).